240907 NatMetabolism_2023_Proteome-wide Mendelian randomization implicates nephronectin as an actionable mediator of the effect of obesity on COVID-19 severity

 

 

논문 요약

 

목적: 비만이 코로나 중증 정도에 영향을 준다는 것은 알고 있지만 어떤 경로를 통해서 영향을 주는지는 알려져있지 않다. 여기서는 mendelian randomization 분석을 사용해 BMI -> 코로나 사이에서 mediator 역할을 하는 단백질을 찾고 있다. 

 

방법:

1. 먼저 mendelian randomization 분석을 통해 BMI가 영향을 주는 단백질들을 찾음. 그 다음 마찬가지로 mendelian randomization 분석을 통해 그 단백질들 중 코로나에 영향을 주는 단백질들을 찾음. 그 결과 NPNT와 HSD17B14라는 두 가지 단백질이 나옴. 

2. 위 결과들을 뒷받침할 수 있는 검증 분석들을 함. 

3. 추가 분석 - 특히 mediation 분석과 multivariable 분석을 통해 BMI, NPNT, 코로나 중증도 간의 관계를 더 자세히 분석함  

BMI -> 단백질 medelian randomization 분석

단백질 -> 코로나 mendelian randomization 분석

BMI -> 단백질 -> 코로나 mediation 분석

 

흥미로운 점 

 

1. 이 논문에서 MR 결과를 검증하기 위해 한 여러 validation 분석 및 추가 분석을 참고하자. 

2. Mediation MR과 MVMR을 정확히 어떤 식을 사용해 분석했는지, 두 결과를 어떻게 해석하고 있는지, 두 분석 간의 관계에 대해서는 어떻게 해석하고 있는지 알아보자. 

3. MR 분석에 적용한 parameter, sensitivity 분석 등에서 참고할만한 부분이 있는지 method를 읽어보자. 

 

1. 이 논문에서 MR 결과를 검증하기 위해 한 여러 validation 분석 및 추가 분석을 참고하자. 

- 기존의 MR 분석 결과에 따라 나오는 가설을 뒷받침할 수 있는 관련이 있는 다른 exposure를 사용해 MR 분석.

- observational study 결과 exposure과 outcome간에 association이 있다고 나오는지, 방향도 일치하는지 확인 

- colocalization 분석 

- replication 분석  

 

2. Mediation MR과 MVMR을 정확히 어떤 식을 사용해 분석했는지, 두 결과를 어떻게 해석하고 있는지, 두 분석 간의 관계에 대해서는 어떻게 해석하고 있는지 알아보자. 

Mediation 분석을 한 이유는  BMI가 사람의 생리에 다양한 영향을 주기 때문에 NPNT를 통해서 영향을 주는 비율이 어느 정도 되는지 측정하기 위해서라고 설명하고 있다. 

As BMI likely has thousands of effects upon human physiology and creates an important perturbation of the proteome,
we aimed to estimate the proportion of the effect of BMI that was mediated only through plasma NPNT levels.

 

이전에 읽은 논문( Burgess S et al., Guidelines for performing Mendelian randomization investigations: update for summer 2023. Wellcome Open Res.; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32760811/ )에서 MR 분석을 통해 causality 관계가 있는지 자체를 판단하는 것은 가능하나, 정량적으로 어느 정도로 영향을 주는지 그 effect size를 정확히 측정하는 것은 어렵다는 내용이 있었는데, 과연 이 mediation proportion은 정확한지가 의문이다. 관련해 설명하는 논문이 있는지 찾아보자.  

 

또한 다음과 같은 내용이 있는데 바로 이해는 안감. 일단 이런 내용이 있다는 것을 기억해둬야겠다. 

나중에 mediator와 outcome간의 MR 분석을 할 때 exposure에 대해 adjust해야 할지 생각해봐야 겠다. 

Throughout the above analyses, we did not adjust for the exposure while estimating the effect of the mediator on the outcome (βNPNT-to-severity; Fig. 7) to avoid weak instrument bias (Methods). This approach was also used in previous studies48–50. In supplementary mediation analyses, we found that adjusting for the exposure when estimating βNPNT-to-severity (Sobel test) also support the role of NPNT as a mediator for the effect of obesity-related exposures (BMI, body fat percentage and body fat mass) on COVID-19 severity outcomes; however, the estimated proportion mediated was modest, likely due to weak instrument bias (Supplementary Table 20).

 

 

Multivariable MR은 다음을 exposure / outcome으로 분석했다. 

body fat mass & fat-free mass  ->  plasma NPNT levels

body fat mass & fat-free mass  ->  코로나

분석 결과 body fat mass를 줄이고 fat-free mass를 늘리면 혈장 NPNT 레벨이 낮아지고 그 결과 코로나 중증도가 낮아진다, 그러므로 NPNT가 actionable target이라고 설명하고 있음. 

즉, 이렇게 exposure가 outcome에 영향을 줄 수 있는 두 경로를 dissect하는데 MVMR을 사용한다는 점을 참고하자. 

또한 MVMR을 mediation 분석 방법으로 사용하고 있지 않음. mediation 분석으로 사용하는 것을 봤었는데 왜 사용하지 않았는지 더 알아보자

 

3.  MR 분석에 적용한 parameter, sensitivity 분석 등에서 참고할만한 부분이 있는지 method를 읽어보자. 

- Heterogeneity 기준으로 (Q_pval) < 0.05 / directional pleiotropy 기준으로는 MR-Egger intercept differed from the null (P < 0.05) 을 사용. 이 때, heterogeneity가 어느 정도 있어도 MR 분석의 가정을 위반하지는 않는다고 설명:

We note that even in the presence of moderate heterogeneity, balanced horizontal
pleiotropic effects would not violate the MR assumption of a lack of directional pleiotropy

- Sensitivity 분석으로는 MR-Egger, weighted median, weighted mode 사용. 

- F-statistics  계산식은 다음을 사용:  F = R2 (n−2−k) / (1−R2 )k (R2 = proportion of variance in the exposure trait and k = number of instrumental variables)